LymeProspect en LymeProspectKids en LymeProspect-Plus

LymeProspect

Doel van de studie

In het LymeProspect onderzoek – dat loopt vanaf 2015 - worden tweeduizend patiënten met Lymeziekte onderzocht om te kijken wie van hen na behandeling langdurige klachten ontwikkelt zoals vermoeidheid, pijn en concentratiestoornissen.

Het doel van het onderzoek is het opsporen van factoren die van invloed kunnen zijn op het ontstaan van chronische klachten door Lymeziekte - zoals onder andere een voortdurende besmetting met de Lyme bacterie, de aanwezigheid van andere ziekteverwekkers, of een afwijkende afweerreactie.

Uiteindelijk zijn er dit onderzoek ruim 1100 mensen een jaar gevolgd vanaf de start van behandeling voor Lymeziekte om te kijken bij wie klachten bleven en wat daar de oorzaak van kan zijn. Ook is er een kleinere groep met patiënten meegenomen waarbij lymeziekte zich al door het lichaam had verspreid. Daarbij zijn de groepen vergeleken met een groep mensen zonder lymeziekte en een groep mensen met tekenbeet zonder lymeziekte.

Publicaties

Op 15 april 2019 is een eerste verslag van dit onderzoek gepubliceerd in BMC Infectious Diseases.

26 mei 2021 verscheen een tweede artikel, in de Lancet: Prevalence of persistent symptoms after treatment for lyme borreliosis: A prospective observational cohort study - The Lancet Regional Health – Europe.

• Hier uit bleek dat ruim een kwart van de mensen met de ziekte van Lyme langdurige klachten houdt na de behandeling van een EM na een tekenbeet, die leiden tot beperkingen in het dagelijks leven. Het gaat hier om klachten zoals vermoeidheid, pijn en concentratieproblemen. Hoewel een deel van dergelijke klachten in dit onderzoek ook voorkomen bij niet-lymepatiënten, is het wel heel duidelijk dat de klachten bij tijdig behandelde lymepatiënten vaker voorkomen en ernstiger zijn.

Op 27 november 2023 verscheen een derde artikel in eBioMedicine: Determinants of persistent symptoms after treatment of Lyme Borreliosis: a prospective observational cohort study.

• Overduidelijke biologische, genetische of klinische oorzaken voor blijvende klachten konden de onderzoekers niet uit de resultaten halen, behalve een aantal immunologische afwijkingen. De onderzoekers van Radboudumc, Amsterdam UMC en RIVM zagen wel een bepaalde immuunreactie (lagere IL-10) tegen de Lyme bacterie iets vaker in het bloed van mensen die klachten hielden. Een andere (MBL2) immuundeficiëntie verwees mogelijk naar een ernstiger infectie bij patiënten die hun blijvende klachten toeschreven aan Lyme.
• Vermoeidheid, concentratiestoornissen en pijn komen vaker voor bij mensen met lymeziekte. Bij 27% van de behandelde patiënten blijven deze klachten aanwezig (1 op 4). Klachten bij de start van de studie lijken bij mensen met lymeziekte een voorspeller voor aanhoudende klachten, maar dit verband komt ook in de groep mensen zonder lymeziekte voor. Bovendien blijkt ook bij 21% van de gezonde mensen deze klachten voor te komen (1 op 5).
• Er wordt in het artikel veel discussie opgevoerd rondom factoren die kijken naar het gedrag en de ziektebeleving van patiënten (psychologische factoren), maar de onderzoekers kunnen op dat gebied niets 'bewijzen' over wat oorzaak en wat gevolg is.

In 2024 verschenen nog twee artikelen, een cytokinestudie en een analyse van het genoom (GWAS-studie):

• In de cytokinestudie van 1060 mensen met lymeziekte hun cytokine profiel onderzocht. Naast hogere leeftijd (IL-R1a) en mannelijke geslacht (IL-R1a en IL-1b), was het profiel gerelateerd aan klinische parameters (I.e. sommige cytokinen waren hoger). De cytokineproductie was hoger na zes weken dan bij 'baseline'. De IL-R1a responsen waren hoger bij mensen met gedissimineerde lyme dan met EM, en de IL-10 was hoger bij mensen met minder antistofproductie. Er is gekeken naar variaties in het genoom, waarbij 34 loci werden gevonden (zogenaamde cQTL, cytokine quantitative trait loci; waarvan er maar 3 eerder bekend waren). Gevonden zijn de TLR1-6-10 locus (gelinkt aan IL-R1a cytokine productie specifieker voor Borrelia) en rs5743618-A (positieve beinvloeding van cytokinerespons op baseline). Daarnaast ware verschillende cQTL gelinkt aan eerdere bevindingen bij immuungemedieerde aandoeningen, en dus werd geconcludeerd dat de genetische regulatie van het risico op ziekte overeenkomt met verschillende inflammatoire aandoeningen.
• In de GWAS studie is de genetica van het Prospect-cohort (onderverdeeld in een 'ontdek' en 'validatie' cohort, vergeleken met die van twee gezonde cohorten (met en zonder tekenbeten). Een major allel (meest voorkomende) van de variant rs1061632 is gelinkt aan een hoger risico op lymeziekte en grotere genexpressie van de genenKCTD20 nETV7. Dit allel zou de mTor pathway aanzwengelen waardoor de cytokineproductie toeneemt, namelijk van IL-10 en daardoor minder anti-Borrelia antistofproductie. Dit zou kunnen leiden tot verminderde klaring van de Borrelia bacterie.

Kritiek op de studie

De opzet van deze studie kende een aantal beperkingen.

• De grootste groep deelnemers werd met een vroege (lokale) vorm van Lymeziekte behandeld met antibiotica. Dit geeft een grotere kans op volledig herstel. Bij een kleine subgroep patiënten met gedissemineerde ziekte van Lyme hield namelijk 34% klachten.
• De vragenlijsten die zijn afgenomen zijn niet allen geschikt om goed onderzoek te doen naar de ziekte van Lyme. Om goed onderscheid te maken tussen klachten die iedereen wel eens heeft, en de symptomen en ziektelast behorend bij de ziekte van Lyme, is verdieping en meer onderscheidend onderzoek nodig.

• De hypothese dat ziekte-overtuigingen bijdragen aan het persisteren van symptomen, is meegenomen in deze studie en onderschrijven we niet. Deze hypothese is nationaal en internationaal onderwerp van veel wetenschappelijk kritiek en gebaseerd op cirkelredenatie en het omdraaien van oorzaak en gevolg.

  De ervaren ernst van symptomen is een voorspeller, zoals blijkt uit het artikel dat verscheen in eBiomedicine (2023), maar dit hangt onder andere samen met gedissemineerde Lymeziekte (deze groep heeft daadwerkelijk meer pijn en andere symptomen aan het begin van de studie). Dit verband met ervaren ernst is er niet in een controlegroep, waarmee het al duidelijk wordt dat het een fysieke oorzaak heeft. De auteurs merken in de discussie dan ook op:

  "Altogether, to what extent the predictive value of B-IPQ in the primary analysis reflected more negative illness perceptions, perhaps being more pronounced in patients with more obvious LB symptoms, or the actual burden of the LB manifestation, remained indecisive."

Samenvattend

Er zijn meer dan 1100 mensen met vroege lymeziekte (EM) een jaar gevolgd om te kijken bij wie er klachten bleven en wat daar de oorzaak van kan zijn. Ook is er een kleinere groep met patiënten meegenomen waarbij lymeziekte zich al door het lichaam had verspreid. De patiënten zijn vergeleken met mensen zonder lymeziekte.

Hoopgevend is dat de onderzoekers schrijven dat de resultaten richting geven aan toekomstig onderzoek. Daarbij worden in het bijzonder reacties van het immuunsysteem genoemd om verder te onderzoeken. De Lymevereniging en de Stichting Tekenbeetziekten vinden meer biomedisch onderzoek noodzakelijk.

Patiëntvertegenwoordigers: J. Klein Haneveld, G. van der Wel, D. Uitdenbogerd-Drenth en M. Mud.

LymeProspect Kids

In het LymeProspect KIDS onderzoek wordt onderzocht of chronische klachten bij kinderen met Lyme even vaak voorkomen als bij volwassenen.

Daarvoor zullen kinderen met Lymeziekte één jaar lang gevolgd worden vanaf de start van behandeling. Daarna wordt bepaald hoeveel van hen nog klachten hebben, en welke metingen in bloed of vragenlijsten de klachten verklaren.

De werving voor de studie is gestart in juli 2017. Kinderen worden geworven via www.tekenradar.nl en via behandelend artsen. Tijdens en na het eerste jaar is de werving voor de studie geïntensiveerd om meer deelnemers te kunnen laten meedoen. Op dit moment doen ruim 60 deelnemers mee. Door de inclusie ook in 2019 door te laten lopen kunnen waarschijnlijk voldoende onderzoeksdeelnemers geworven worden om de studievragen te beantwoorden.

Patiëntvertegenwoordigers: J. Klein Haneveld en G. van der Wel