Lyme en het afweersysteem

Nummer 4 – 2015 van het Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie besteedt speciale aandacht aan auto-immuniteit. Daarbij is ook een artikel van het Lyme Borreliose centrum van het AMC over de rol van het immuunsysteem bij de ziekte van Lyme [1]. Gelukkig is dit artikel iets constructiever dan eerdere artikelen uit deze hoek over Lymeziekte. Laten we hopen dat dit betekent dat AMC en NVMM – met het Lyme Expertisecentrum voor ogen – een nieuwe weg willen inslaan. Het artikel biedt aanknopingspunten voor de discussie over behandeling van Lymeziekte, een discussie die zich nu vaak beperkt tot de vraag: meer antibiotica ja of nee (ja of ja, volgens sommige patiënten en hun vertegenwoordigers).

Ziek door de afweer
De centrale stelling van het artikel is dat de symptomen bij de ziekte van Lyme vooral veroorzaakt worden door de afweerreactie tegen de Borrelia bacterie en niet door toxische effecten van de bacterie zelf. In dat uitgangspunt kan ik mij wel vinden, al valt er het nodige op af te dingen. Onder patiënten is het geen populaire boodschap: daar wordt Borrelia vaak gezien als een duivels monstertje dat dood en verderf zaait en dat tot elke prijs kort en klein gemaakt moet worden, desnoods met een overdosis antibiotica of ander zwaar gif. Sommigen zouden liefst constant preventief antibiotica innemen (‘pre-exposure prophylaxis’) voor het geval ze wellicht nog een keer een teek teken het lijf lopen ;-( Die houding lijkt mij een – psychologisch verklaarbare – emotionele reactie, die echter niet op degelijke feiten en argumenten berust.

De vraag hoe gevaarlijk die Borrelia’s nou echt zijn is belangrijk bij de aanpak van de ziekte en met name bij de behandeling van chronische Lyme. Ons afweersysteem is belangrijk om ons te beschermen tegen infecties en andere ziekten. Maar het is ook duidelijk dat veel Lyme symptomen veroorzaakt worden door de heftige reactie van datzelfde afweersysteem op de aanwezigheid van Borrelia (of restanten van dode Borrelia’s) en niet door de bacterie zelf. In hoeverre die reacties optreden hangt o.a. af van de Borrelia soort en erfelijke factoren van de patiënt en is dus geen vast gegeven. Behalve deze ‘overreactie’ van onze afweer is er ook sprake van gerichte manipulatie van de afweer door Borrelia, wat als gevolg kan hebben dat eventuele tekenbeet co-infecties meer kans maken of dat andere al aanwezige infecties weer oplaaien.

Toxines
De auteurs stellen dat Borrelia – in tegenstelling tot veel andere pathogene bacteriën – geen genen heeft die coderen voor toxines die klachten kunnen veroorzaken. Recent onderzoek [3] levert echter sterke aanwijzingen dat veel Borrelia soorten zogenaamde SLS toxines kunnen produceren die schadelijk kunnen zijn voor de patiënt. SLS toxines zijn bekend van diverse pathogene bacteriën uit de families Streptococcus, Clostridium en Lysteria. Het is nog niet helemaal duidelijk waarom SLS toxines giftig zijn voor de gastheer, maar wellicht is Borrelia dus minder ongevaarlijk dan op het eerste gezicht lijkt. Deze Borrelia toxines zijn alleen nog indirect, op basis van DNA sequenties op het lp28 plasmide, aangetoond dus het is niet zeker of en zoja wanneer ze in de gastheer geproduceerd worden (misschien alleen als je de Borrelia’s hardhandig aanpakt met antibiotica?). Onderzoek op dit gebied is lastig omdat er geen 1:1 overeenkomst is tussen DNA sequentie en gemaakte SLS eiwitten. In 1998 werd door Donta al eens een Bbtox1 neurotoxine verondersteld (verwant aan het gevaarlijke Botulinus toxine) op basis van DNA sequenties van één Borrelia soort [4]. Maar daar is sindsdien niets meer van vernomen wat zou kunnen wijzen op loos alarm, al kun je niet uitsluiten dat dergelijk onderzoek wegens militair belang onder tafel blijft. Hopelijk komt er op dit punt snel meer duidelijkheid. Voor de samenzweringsdenkers: DNA sequentie analyse wijst erop dat de SLS toxines al lang voorkomen bij Borrelia en dus niet op Plum Island zijn toegevoegd.

Persistentie
De auteurs erkennen (voortschrijdend inzicht!) dat ook na een ‘aanbevolen antibiotische behandeling’ een aanzienlijk deel van de patiënten langdurige en soms invaliderende klachten houdt, het ‘postlymeziektesyndroom’. Ze bespreken een aantal van de mogelijke verklaringen voor de aanhoudende klachten. Persistentie, het overleven van de AB kuur door de Borrelia’s is de verklaring die onder patiënten en ILADS artsen alle aandacht krijgt. De auteurs stellen dat het PLEASE-onderzoek (net als eerdere studies) heeft aangetoond dat extra antibiotica niet helpt tegen persisterende klachten en dat dat een persisterende infectie onaannemelijk maakt. Met het eerste gedeelte van die stelling ben ik het enigszins eens, met het tweede deel zeker niet. De afgelopen paar jaar is duidelijk gebleken dat een klein deel van de Borrelia’s – de zogenaamde persister cells – antibiotica-tolerant is en een antibiotica behandeling kunnen overleven (en dus ook een extra AB behandeling zoals bij de PLEASE-studie). Dit betekent dat de ziekte na een ‘adequate’ antibioticakuur weer terug kan komen. Een persisterende infectie betekent niet per definitie persisterende klachten, maar toch …

Het belang van betere testen
We weten uit enkele recente onderzoeken met (zeer betrouwbare) PCR-sequencing tests dat bij wellicht 10% van de patiënten er ruim na een antibioticabehandeling nog steeds Borrelia DNA aantoonbaar is in het bloed, een bewijs voor persisterende infectie. Wanneer de gevoeligheid van deze testen nog beter wordt, zou kunnen blijken dat persistentie van Borrelia een vrij algemeen verschijnsel is. Onder patiënten wordt daaruit vaak geconcludeerd dat er nog zwaardere antibiotica kuren nodig zijn, of speciale ‘persister-killers’. Maar als antibiotica niet aantoonbaar werkt, lijkt nog meer van hetzelfde me niet de meest logische aanpak (vergelijk het QE beleid van centrale banken) en de weinige middelen die effectief lijken tegen Borrelia persister cells (bij in vitro onderzoek) zijn gevaarlijk of onvoldoende onderzocht op veiligheid. Als niet duidelijk is of de bacterie zelf het probleem is, lijkt het gebruik van zulk zwaar geschut mij niet verstandig.

Het is niet aannemelijk dat er één verklaring is voor de aanhoudende klachten bij chronische Lyme en dat zou ook een reden kunnen zijn dat onderzoek naar betere behandeling niet opschiet. De onderzochte patiënten vertonen vermoedelijk een mix van allerlei problemen, waardoor de effecten van een voor sommigen wellicht effectieve behandeling in de ruis verdwijnen. Vrijwel alle Lyme diagnostiek is gebaseerd op indirecte testen, je weet dus niet of er sprake is van een actieve Borrelia infectie. Als je niet weet wat je behandelt dan is het moeilijk nagaan waarom een behandeling wel of niet effectief is. Helaas worden degelijke directe Lyme tests nog steeds tegengehouden door de medische sector en dan heeft nieuw onderzoek zoals de nieuwe LymeProspect studie weinig zin; hopelijk komt er ook op dát punt ‘voortschrijdend inzicht’.

Auto-immuniteit
Naast andere kort aangestipte verklaringen voor aanhoudende klachten na antibiotica behandeling zoals ‘restschade’, ‘post-infectieus proces’ en onbehandelde co-infecties bespreekt het NTMM artikel ‘auto-immuniteit’: het lichaam zou afweerstoffen aanmaken tegen de Borrelia bacterie die per ongeluk ook lichaamseigen stoffen gaan aanvallen, waardoor klachten aanhouden ook nadat de bacterie verdwenen is. Hoewel dit in sporadische gevallen wellicht meespeelt, is het ondanks veel onderzoek nooit gelukt om aannemelijk te maken dat dit mechanisme bij Lyme een belangrijke rol speelt. Dat de theorie desondanks nog springlevend is, komt vermoedelijk doordat ze afkomstig is van Alan Steere, één van de invloedrijkste Amerikaanse Lyme onderzoekers en helaas ook iemand die grossiert in onjuiste feiten en theorieën over Lyme. Op basis van deze theorie wordt bij voortdurende Lyme klachten soms een behandeling met corticosteroïden aanbevolen: een gevaarlijke aanpak als je niet 100% zeker weet dat de Borrelia infectie ook echt verdwenen is.

Het ontstaan van Lymeziekte
We gaan nog even terug naar het centrale thema, in hoeverre de klachten bij Lyme door onze afweer veroorzaakt worden. Als je in de natuur rondkijkt dan valt op dat vrijwel geen enkel dier last lijkt te hebben van een Borrelia infectie: dat is voorbehouden aan mensen, sommige (landbouw) huisdieren zoals honden en paarden en proefdieren in laboratorium of dierentuin. ‘Onnatuurlijke omstandigheden’ lijkt een gemeenschappelijke factor. Wat ik – in het verlengde hiervan – mis in het artikel is de rol van het immuunsysteem in het ontstaan van de ziekte van Lyme in historische zin. Want teken en Borrelia’s bestaan al minstens 60 miljoen jaar en – zeker als je meer dan een paar generaties terug gaat in de tijd – kwamen mensen altijd al met ze in contact. Toch zijn er geen aanwijzingen dat er meer dan 50-100 jaar geleden sprake was van Lymeziekte op enigszins significante schaal. Dit is niet uniek voor Lyme maar geldt voor heel veel zogenaamde auto-immuunziekten en allergieën, al is het moment waarop deze ziekten aan hun opmars begonnen per geval enigszins verschillend. Duidelijk is wel dat ze vaak op één of andere manier gerelateerd zijn aan de westerse levensstijl, het zijn ‘welvaartsziekten’. Is het wel ‘normaal’ dat je ernstig ziek wordt van een Borrelia infectie?

Het komt allemaal door de herten!
Door professors uit IDSA/CBO kring – en helaas ook door veel patiënten – wordt de sterke toename van Lymeziekte in de afgelopen decennia toegeschreven aan de groei van het aantal herten (of reeën, en het aantal teken en Borrelia’s), toenemend contact van onoplettende recreanten met ‘echte natuur’ (heel gevaarlijk!!) en soms zelfs aan het zogenaamd verminderde gebruik van landbouwgif (ja, echt waar …). Maar iedereen die nadenkt zou moeten snappen dat deze verklaring aan alle kanten rammelt: een sterke toename van herten in de leefomgeving is een verschijnsel dat weliswaar speelt in veel Amerikaanse suburbs, door een unieke combinatie van omstandigheden in de VS. Maar correlatie is niet hetzelfde als causatie. Lyme is – zeker in Europa – ook sterk toegenomen in gebieden waar niet of nauwelijks herten of vergelijkbare dieren voorkomen of waar het aantal herten dramatisch lager is dan pakweg 50 of 100 jaar geleden. Diverse internationale onderzoeken laten zien dat mensen steeds vaker Lyme oplopen in hun directe woonomgeving en niet in de ‘echte’ natuur. Zeker in Nederland is het aantal mensen waarbij herten regelmatig door de tuin wandelen beperkt, het zou dan al logischer zijn om bijvoorbeeld muizen of honden de schuld te geven van de Lyme epidemie. Soms blijkt aanwezigheid van herten of enigszins vergelijkbare grazers het Lyme risico voor mensen zelfs te verminderen. En als we een paar duizend jaar terug gaan dan waren de Europese bossen overvol van herten (en teken, de Romeinen klaagden al spreekwoordelijk over het aantal teken in deze streken), mensen deden niet anders dan dwars door de natuur heen banjeren en landbouwgif werd nog nergens gebruikt. Had iedere Germaan last van chronische Lyme? Ik denk het niet …

Infectie en auto-immuniteit
Als je niet goed begrijpt waar de huidige Lyme epidemie vandaan komt hoe kun je dan hopen er echt wat aan te doen? De inleiding van het NTMM themanummer [2] hint op een aantal zaken rond infectie en (auto-)immuniteit die ook bij Lyme van belang kunnen zijn. Dat dit in het AMC artikel niet aan de orde komt is een gemiste kans. Ons afweersysteem is ontwikkeld in de loop van de evolutie, in samenhang met onze omgeving en het ligt voor de hand dat de dramatische veranderingen in die omgeving in de recente geschiedenis grote gevolgen kunnen hebben voor het functioneren van de afweer. Dit lijkt mij een belangrijk handvat waarmee een aantal raadsels rond de ziekte van Lyme beter begrepen kunnen worden. Daarbij moet niet alleen gedacht worden aan negatieve omgevingsfactoren zoals pathogenen, gifstoffen in het milieu of veranderde voeding, er kan ook sprake zijn van positieve invloeden (of het verdwijnen daarvan) bijvoorbeeld via ons microbiome. Veel parasieten zijn met ons mee ontwikkeld en hebben behalve nadelen ook voordelen; een parasiet die alleen ernstige nadelen heeft wordt meestal geëlimineerd door de evolutie.

Over de sterke toename van auto-immuunziekten in de recente geschiedenis is al veel geschreven, het meeste van het niveau ’Lyme wordt veroorzaakt door de herten’. Met een verbeterde hygiëne en het verdwijnen van infectieziektes in vooral de afgelopen eeuw begonnen allerlei auto-immuunziekten en allergieën aan een opmars en er lijkt een verband te zijn tussen die trends. Auto-immuniteit in de strikte betekenis van het woord (afweer tegen het eigen lichaam) is vaak geen geloofwaardige verklaring voor het ontstaan van deze ziektes, met name in historisch opzicht. Hoewel infectie of gif in het milieu soms een ‘trigger’ zijn, lijkt er vaak (ook) een relatie met het verdwijnen van tot voor kort gangbare infecties (o.a. worminfecties en kinderziekten waartegen gevaccineerd wordt), met als gevolg een ontregelde afweer. Dit soort complexe ziektebeelden zijn niet beperkt tot mensen, denk bijvoorbeeld aan de bijensterfte (CCD) die door simpele geesten wordt toegeschreven aan de Varroa mijt of bepaalde virusinfecties, terwijl al lang duidelijk is dat daar heel andere zaken een rol spelen – er zijn de nodige overeenkomsten met Lymeziekte.

Tegelijk moeten we ook vaststellen dat de laatste decennia behalve Lyme nog vele andere vector infectieziekten oprukken die vroeger zelden een probleem waren; een gemeenschappelijke factor lijkt hier de verstoring van de natuurlijke omgeving. Is Lyme een infectieziekte, of is de tekenbeet alleen een ‘trigger’ waarmee een heel proces aan het rollen gaat zoals bij veel auto-immuunziekten? Een infectieziekte bestrijd je met antibiotica, maar als de (aanhoudende) klachten een andere oorzaak hebben is antibiotica geen goed idee, al was het maar omdat dat de afweer vaak nog verder ontregelt.

Een andere aanpak
Reguliere medici zouden hier veel kunnen leren van hun collega’s uit de alternatieve en niet-westerse geneeskunde. Want op dit gebied is een stille revolutie aan de gang: allerlei ‘ongeneeslijke’ auto-immuunziekten lijken de laatste jaren genezen of effectief behandeld te kunnen worden met ‘experimentele’ behandelingen waar de reguliere geneeskunde tot voor kort de neus voor ophaalde zoals extreem vasten, een ‘poeptransplantatie’ of ‘wormtherapie’. Deze behandelingen beginnen wetenschappelijk geloofwaardig te worden dankzij de groeiende kennis over ons immuunsysteem, het microbiome en quorum sensing. Dit soort behandelingen zijn echter moeilijk te patenteren en er zijn nog geen simpele ‘pilletjes’ voor waarmee Big Pharma slapende rijk kan worden. De behandelingen moeten voor goed resultaat wellicht ook individueel afgestemd worden; dat garandeert dat er voorlopig weinig serieus onderzoek naar gedaan wordt

Wie zich wil verdiepen in dit onderwerp kan ik het het boek An Epidemic of Absence (5) aanraden. De ziekte van Lyme komt in het hele boek niet voor, maar een oplettende lymepatiënt zal talloze interessante overeenkomsten bespeuren met zijn of haar eigen ervaring. Als zowel artsen als patiënten hun oogkleppen afzetten, zijn er interessante perspectieven voor een betere aanpak van de Lyme problematiek. (N.H.)

Voor de goede orde: gebruik van antibiotica is onder bepaalde omstandigheden zeker wenselijk bij Lymeziekte en dit artikel is geen aanbeveling voor het uitproberen van ‘experimentele’ behandelingen.

(N.H., december 2015)